È l'obiettivo del progetto NGLYNEU, finanziato con fondi Prin, che sarà sviluppato dagli atenei di Catania e Urbino insieme con l’Ipcb del Cnr
I disturbi del neurosviluppo, come la disabilità intellettiva e il disturbo dello spettro dell’autismo, rappresentano un gruppo di malattie croniche e disabilitanti con elevato impatto sociale in termini di compromissione del benessere psicofisico del bambino affetto e della sua famiglia. Ma anche causa di alti costi sociali, in particolar modo per il sistema sanitario.
La cura di queste condizioni è dipendente dalla ricerca e dal riconoscimento delle cause molecolari sottostanti al fine di identificare i possibili bersagli terapeutici.
Tra questi i meccanismi cellulari legati alla glicosilazione nei disturbi del neurosviluppo rivestono una linea di ricerca di particolare interesse e importanza.
Su questo tema si concentra il progetto Shared phenomics, genomics, and functional glycomics for better N-GLYcosylation evaluation and targeting in NEUrodevelopmental disorders - NGLYNEU che nasce da una linea di ricerca consolidata nell’Università di Catania.
Il progetto NGLYNEU finanziato attraverso il bando Prin 2022 è coordinato da Rita Barone, medico neuropsichiatra infantile dell'Azienda ospedaliero-universitaria Policlinico "Rodolico-San Marco" di Catania e professore associato al Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale dell’Università di Catania. A far parte del partenariato di ricerca anche l’IPCB CNR di Catania e il dipartimento di Scienze Biomolecolari dell’Università Carlo Bo di Urbino.
«La glicosilazione è un complesso processo metabolico di vitale importanza per lo sviluppo e la funzione del sistema nervoso – spiega la prof.ssa Rita Barone -. Consiste in una modifica strutturale delle proteine attraverso legame covalente delle stesse con molecole di oligosaccaridi responsabili di caratteristiche chimico-fisiche e biologiche delle proteine stesse. I pazienti affetti da malattie genetiche rare causate da difetti della glicosilazione - Congenital Disorders of Glycosylation (CDG) - presentano disturbi del neurosviluppo con disabilità intellettiva, autismo, epilessia, disturbi del movimento e deficit sensoriali».
Lo schema grafico del progetto NGLYNEU
Recentemente sono state sviluppate terapie innovative per la cura di forme specifiche di Cdg e su queste la prof.ssa Rita Barone precisa che «tra gli obiettivi del progetto vi è il riconoscimento dell'impatto della glicosilazione sul neurosviluppo valutando aspetti clinici (microfenotipo) e omici e attraverso studi funzionali in modelli cellulari e campioni biologici dei pazienti stessi».
L’analisi verrà condotta attraverso un ampio screening di pazienti con disturbi del neurosviluppo per la presenza di marcatori sierici ipoglicosilati. Con la collaborazione dei genetisti Marco Fichera e Corrado Romano dell’Università di Catania saranno identificati, in un archivio digitale di oltre tremila pazienti con disturbi del neurosviluppo, i soggetti che presentano geni associati alla glicosilazione (glicogeni) all’interno di regioni ROH che quindi hanno maggiore probabilità di presentare malattie genetiche recessive (come le CDG).
«Successivamente - spiega Luisa Sturiale, primo ricercatore responsabile dell’unità al IPCB Cnr Catania – saranno valutati i profili di glicosilazione presenti nel siero dei pazienti identificati e nelle colture di fibroblasti. Questo avverrà attraverso metodiche avanzate basate sulla spettrometria di massa MALDI-TOF nei laboratori del CNR guidati dal dott. Domenico Garozzo».
«Al fine di valutare l’impatto funzionale delle varianti genetiche identificate - aggiunge il biologo molecolare Giosuè Annibalini, ricercatore dell’Università di Urbino - utilizzeremo analisi consolidate di glicomarcatori fortemente glicosilati in modelli cellulari derivati da HEK293 con knockout genetici e considereremo le vie di trasduzione del segnale dell'IGF-1R particolarmente sensibili ai difetti di N-glicosilazione, come precedentemente documentato da studi in collaborazione con l’Università di Catania, condotti con la supervisione della prof.ssa Elena Barbieri dell’Università di Urbino».
«L’attuazione del progetto NGLYNEU permetterà di ampliare le conoscenze attuali sull’impatto funzionale delle varianti genetiche implicate nella glicosilazione nelle malattie del neurosviluppo – aggiunge la prof.ssa Rita Barone -. Di conseguenza porterà all’identificazione di nuovi potenziali geni-malattia e alla caratterizzazione di nuove malattie del neurosviluppo causate da difetti della glicosilazione. Le ricadute del progetto si inseriscono nella possibilità di ampliare le frontiere delle malattie genetiche rare e identificare nuovi target molecolari per la cura di queste malattie».
Rita Barone, medico neuropsichiatra infantile e docente al MedClin di Unict