Dalla prima cura sperimentata in Italia, trentacinque anni fa, alle terapie di oggi: Fulvio Mavilio racconta alla Scuola Superiore di Catania la rivoluzione delle staminali geneticamente modificate
Trentacinque anni fa, per la prima volta, a un bambino colpito da immunodeficienza combinata grave, una rara e letale malattia del sistema immunitario, furono somministrate cellule di midollo osseo geneticamente modificate. Quel trattamento pionieristico, sviluppato interamente in Italia, nasceva da anni di ricerca e da un’idea semplice: dare una copia sana di un gene a una cellula in cui quel gene manca o non funziona abbastanza.
C’era però un’intuizione in più. La copia sana non doveva necessariamente raggiungere le cellule in cui la sua funzione è richiesta: bastava consegnarla a una cellula staminale trapiantabile, capace di generare, per tutta la vita del paziente, cellule che funzionano correttamente.
Si tratta delle cellule staminali ematopoietiche, in sigla HSC (dall’inglese hematopoietic stem cells): le «capostipiti» del sangue, che risiedono nel midollo osseo e da cui hanno origine globuli rossi, globuli bianchi e piastrine, cioè le cellule che trasportano l’ossigeno, difendono l’organismo e fanno coagulare il sangue. Correggere il gene in una sola di queste cellule significa correggerlo in tutta la sua discendenza, per sempre.
Da allora, numerosi studi clinici hanno dimostrato che il trapianto di HSC geneticamente modificate può curare non solo le immunodeficienze congenite, ma anche malattie metaboliche, malattie da accumulo lisosomiale, patologie neurodegenerative ed emoglobinopatie. Ciò che allora era una promessa è diventato oggi una concreta realtà clinica: la terapia genica con cellule staminali.
La 'lectio' del prof. Fulvio Mavilio, insignito del dottorato honoris causa in Biotecnologie dell'Università di Catania
Di questa frontiera, dei suoi esordi e delle sue evoluzioni più recenti ha parlato Fulvio Mavilio, ordinario di Biologia molecolare all’Università di Modena e Reggio Emilia, nel “Colloquium” dal titolo Gene therapy of genetic diseases by genetically modified stem cell transplantation, ospitato lunedì 12 ottobre nell’aula magna della Scuola Superiore dell’Università di Catania. Per gli allievi e le allieve della Scuola e per i dottorandi in Biotecnologie dell’Ateneo è stata un’occasione preziosa per addentrarsi negli sviluppi più recenti della terapia genica delle malattie genetiche, basata sul trapianto di cellule geneticamente modificate.
Mavilio ha dedicato gran parte del proprio percorso scientifico a un’idea ambiziosa: curare le malattie rare ed ereditarie servendosi di vettori virali e di cellule staminali geneticamente modificate. Tra i suoi risultati di maggiore rilievo, clinico e scientifico, spiccano le prime sperimentazioni di terapia genica per gravi immunodeficienze ereditarie, come l’ADA-SCID, e per patologie dermatologiche rare come l’epidermolisi bollosa. Un contributo che gli è valso anche il riconoscimento tra i Top Italian Scientists nel campo delle scienze biomediche.
«È il primo colloquio del nuovo anno accademico», ha sottolineato la presidente della Scuola Superiore di Catania Ida Nicotra, «e si inserisce in una tradizione ormai consolidata: quella che conduce le nostre allieve e i nostri allievi a misurarsi con la ricerca d’eccellenza e con le grandi sfide del nostro tempo, anche sul piano etico, nel segno della vocazione interdisciplinare che anima ogni attività della Scuola Superiore di Catania». Introducendo il relatore, il prof. Vito De Pinto, coordinatore del dottorato, ha aggiunto: «I temi di Mavilio sono tecnici, ma la loro portata è ampia. Toccano il nostro modo di concepire la salute e le possibilità di cura che si vanno aprendo, e interrogano quegli aspetti bioetici che accompagneranno lo sviluppo futuro di queste terapie».
Da sinistra la presidente Ssc Ida Nicotra, il prof. Fulvio Mavilio e il coordinatore del dottorato in Biotecnologie Vito De Pinto
«Mi occupo di terapie combinate, geniche e cellulari – ha premesso il prof. Mavilio, al quale abbiamo potuto rivolgere alcune domande -: prendiamo le cellule staminali del paziente, le correggiamo geneticamente fuori dall’organismo e poi le reimpiantiamo. È medicina personalizzata per definizione: ogni trattamento nasce dalle cellule e dal patrimonio genetico di quel singolo paziente, perché ogni essere umano è diverso dall’altro. Ne derivano due vantaggi enormi: nessun rigetto, perché l’organismo riconosce quelle cellule come proprie, e nessuna tossicità. Rispetto alla terapia genica convenzionale, in cui il farmaco viene iniettato direttamente nel paziente, c’è però un’altra differenza, la più importante: la durata. Una volta reimpiantate, le cellule corrette restano per sempre, e con loro la riparazione del difetto genetico all’origine della malattia diventa permanente. È questa, se vogliamo, l’innovazione più rilevante».
«Le terapie geniche con cellule staminali, che hanno trasformato malattie genetiche un tempo incurabili in patologie che oggi possono essere trattate anche con successo, stanno finalmente lasciando il terreno della sperimentazione per diventare cure vere e proprie – ha proseguito il ricercatore che ha al suo attivo anche diverse esperienze nell’industria farmaceutica -. Oggi sono approvate, distribuite negli ospedali e rimborsate dai sistemi sanitari, che in Europa e negli Stati Uniti seguono logiche diverse ma convergono sostanzialmente su questo punto».
«Il cammino è stato lungo: dalla prima applicazione sono passati più di trent’anni – ha aggiunto -. Oggi le terapie commerciali disponibili per i pazienti sono una ventina, un numero che sembra esiguo ma che va letto per ciò che è: quasi tutte si rivolgono a malattie rare o ultra rare, con pochi pazienti ogni anno. Ce ne sono alcune che colpiscono appena venti o trenta bambini all’anno. Numeri piccolissimi, che hanno reso la ricerca e il passaggio all’applicazione industriale una strada di lunghi anni. Ma è anche una questione di risorse: è molto più semplice trovare finanziamenti per le patologie diffuse, come quelle cardiovascolari o neurodegenerative, che per malattie rarissime, curabili solo con gli strumenti sofisticati e costosi dell’ingegneria genetica».
L'introduzione della prof.ssa Ida Nicotra
Professor Mavilio, quali prospettive si aprono invece per patologie più diffuse e quali sono i principali ostacoli scientifici ancora da superare. È solo una questione di costi, di investimenti?
«Non è solo una questione di costi. Questa tecnologia nasce per riparare un difetto genetico, una malattia ereditaria, ma lo stesso principio può dare alle cellule funzioni nuove. L’esempio più noto sono le immunoterapie dei tumori: qui l’ingegneria genetica insegna alle cellule del sistema immunitario a riconoscere e attaccare il tumore, risparmiando quelle sane. È la prima, rivoluzionaria applicazione a patologie diffuse. Per ora riguarda solo alcuni tipi di tumore, purtroppo non i più frequenti, ma la direzione è tracciata.
Lo stesso vale per molte malattie neurodegenerative, spesso di origine infiammatoria: con l’età il cervello accumula sostanze tossiche, in un processo infiammatorio che sfugge al controllo. Questa tecnologia può spegnere l’infiammazione che alimenta la neurodegenerazione. Non per tutte, però: l’Alzheimer rientra in questo quadro, il Parkinson invece no, perché dipende da un meccanismo diverso. Ma gli strumenti ci sono.
Resta comunque il nodo dei costi. Lo sviluppo clinico richiede centinaia di milioni, perché il bacino di pazienti è enorme e ogni forma tumorale è un caso a sé: una scala ben diversa da quella delle malattie rare. Non a caso queste terapie nascono nelle grandi aziende farmaceutiche, non nelle piccole. E anche quando la cura funziona, il prezzo elevato e la complessità della produzione possono limitarne l’accesso».
Allievi e docenti presenti in aula magna
Che cosa occorre cambiare, allora, perché queste innovazioni raggiungano un numero sempre maggiore di pazienti?
«Come dicevamo, il problema è anzitutto economico, e nasce dalla rarità stessa delle malattie. Quando i pazienti sono pochi, il prezzo della terapia è necessariamente alto: è l’unico modo per rientrare degli investimenti. Ma l’alto prezzo, per chi paga, è un’illusione ottica. Un costo enorme su pochissimi malati pesa sui sistemi sanitari molto meno di un costo modesto su milioni di persone: qualunque terapia oncologica tradizionale grava sul nostro sistema di un ordine di grandezza in più della più costosa cura per una malattia rara. Eppure per l’industria il ritorno resta troppo esiguo, e manca l’incentivo a investire.
Il secondo problema è lo sviluppo. Non è tanto la produzione a costare, ma il cammino che la precede: sperimentazioni cliniche, iter regolatori lunghi anni, messa a punto delle tecniche di produzione. Un investimento cumulativo smisurato, che per una malattia rara pesa quanto per una frequente, ma ha assai meno probabilità di essere recuperato. Per questo le malattie rare con una terapia commercialmente disponibile sono appena una ventina, e per molte altre lavorarci semplicemente non conviene.
Restano ospedali, centri di ricerca e fondazioni (Telethon, in Italia, è straordinaria), ma a loro manca la struttura industriale necessaria per portare un processo sul mercato; e se l’avessero, ne subirebbero comunque gli stessi costi. Con le patologie più diffuse l’equilibrio finanziario sarà probabilmente diverso, ma oggi, per le malattie rare, la sproporzione tra l’investimento e la possibilità di recuperarlo resta il vero ostacolo».
Il Colloquium su Gene therapy of genetic diseases by genetically modified stem cell transplantation
Esistono altri tipi di ostacoli, oltre i costi?
«Le regole che governano la sperimentazione, in Europa come negli Stati Uniti e in Italia, sono state pensate per i farmaci chimici o per i biologici più semplici, come gli anticorpi monoclonali: prodotti standardizzabili, fabbricabili a basso costo. Le terapie geniche e cellulari sono altra cosa: si prelevano le staminali del paziente, le si modifica, le si reimpiantano. Sono, in sostanza, trapianti di cellule corrette geneticamente. Un trapianto d’organo non ha regolamentazione farmaceutica: c’è un donatore, un malato, un’équipe. Basta però una minima modifica genetica perché la stessa procedura venga considerata alla stregua di un farmaco.
Così il regolatore è costretto a piegare le norme esistenti a un prodotto che non si può definire, perché appartiene al paziente ed è unico: non c’è nulla da standardizzare, le mie cellule sono diverse da quelle di qualsiasi altra persona. Non fabbrichiamo nulla, restituiamo cellule appena ritoccate, eppure dobbiamo attraversare tutte le fasi pensate per i farmaci tradizionali, rispettando restrizioni di fabbricazione che qui non hanno senso. È un’incongruenza che moltiplica i costi di mille volte, e che pesa più di ogni altra sul prezzo finale di queste terapie».
Gli allievi e le allieve Ssc intervenuti al "Colloquium"
Ma si può essere ottimisti, su questo fronte?
«Sì, e io lo sono decisamente. In tanti anni dedicati a questi temi ho visto di cosa è capace la forza delle fondazioni e delle organizzazioni dei pazienti: hanno saputo imporre cambiamenti, far emergere un’attenzione che prima non c’era, costringere il legislatore a comprendere questioni tutt’altro che semplici. Quando in gioco c’è l’interesse del paziente, e a farsene portavoce sono i pazienti stessi, lo sguardo cambia.
Lo dimostra Telethon, che in Italia e in Francia ha compiuto autentiche imprese: alcune terapie esistono oggi, e sono accessibili, proprio grazie al suo impegno. Lo dimostrano negli Stati Uniti le associazioni dei pazienti, protagoniste di battaglie altrettanto straordinarie. La legislazione, prima o poi, si adeguerà. Tuttavia, sono processi lenti, lentissimi».