Come la ricerca sui polimorfismi genetici può migliorare il trattamento dei pazienti affetti da asma grave
L’asma è una patologia respiratoria cronica che affligge più di 300 milioni di persone in tutto il mondo. Di queste, il 10% è affetto dalla forma più severa, caratterizzata da frequenti riacutizzazioni e sintomi difficili da controllare.
Nonostante i progressi nella terapia degli ultimi decenni, l'asma grave rimane una sfida clinica importante a causa della sua eterogeneità e della scarsa risposta ai trattamenti convenzionali.
In questo contesto, la ricerca svolge un ruolo fondamentale per la comprensione dei meccanismi patologici alla base della malattia e lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche efficaci.
Santi Nolasco, medico della U.O.C di Pneumologia del Policlinico “Rodolico-San Marco” e dottorando in Biomedicina Traslazionale del gruppo di ricerca dei docenti Claudia Crimi e Carlo Vancheri del Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, ha maturato interesse per la ricerca durante la specializzazione in Malattie dell’Apparato Respiratorio. Ciò gli ha permesso di approfondire la fisiopatologia delle patologie polmonari e di acquisire competenze specifiche nell'ambito della terapia respiratoria.
Da sinistra Santi Nolasco e i docenti Claudia Crimi e Carlo Vancheri
"From benchside, to bedside to community"
Durante gli anni di formazione specialistica, Santi Nolasco ha avuto l'opportunità di seguire numerosi pazienti affetti da asma grave e di partecipare a progetti di ricerca sul tema. Ha osservato le difficoltà nella gestione della malattia e l'importanza di un approccio personalizzato.
Con l'obiettivo di approfondire ulteriormente le tematiche legate alla ricerca in ambito medico e i meccanismi molecolari che regolano i processi patologici alla base dell’asma grave e delle sue comorbidità, ha deciso di frequentare il corso di Dottorato di Ricerca in Biomedicina Traslazionale del Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale a partire dal quarto anno di specializzazione in Pneumologia.
Il progetto di ricerca sviluppato mira a identificare nuovi marcatori diagnostici e terapeutici per l'asma grave attraverso l'analisi dei polimorfismi genetici associati alla patologia. In particolare, il suo studio si focalizza sul gene SIGLEC8 e sul polimorfismo rs36498, che sembra avere un ruolo importante nella patogenesi dell'asma grave.
Attraverso l'analisi di campioni di DNA di pazienti affetti da asma grave e di controlli sani, il ricercatore intende valutare la frequenza del polimorfismo rs36498 e la sua associazione con la gravità e la risposta al trattamento dell'asma grave. I risultati del suo studio potrebbero portare a nuove opportunità di diagnosi e trattamento personalizzati per i pazienti affetti da questa malattia respiratoria cronica.
Il polimorfismo genetico rs36498 di SIGLEC8
I meccanismi immunologici che regolano i processi alla base dell’asma non sono ancora del tutto chiariti. Tuttavia, numerosi studi hanno dimostrato come gli eosinofili, cellule del sistema immunitario, siano tra le protagoniste nel determinare le manifestazioni tipiche dell’asma.
Sebbene i recettori che regolano l'attivazione degli eosinofili siano stati studiati approfonditamente, la funzione e l'espressione dei recettori inibitori ha ricevuto, fino ad oggi, poca attenzione da parte della comunità scientifica.
Gli eosinofili esprimono diversi recettori inibitori, tra cui una classe che lega l'acido sialico e lectine simili alle immunoglobuline (Siglec). Tra tutti i Siglec, il Siglec-8 è l'unico che si trova selettivamente sugli eosinofili e la sua attivazione determina l'apoptosi (morte programmata) di queste cellule.
Grazie agli studi di associazione genome-wide, diversi polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) del gene SIGLEC8 sono stati analizzati, ed è emerso che i soggetti con una particolare variante del polimorfismors36498 presentano un numero maggiore di eosinofili nel sangue e un rischio più elevato di sviluppare asma bronchiale nel corso della vita.
L'ipotesi è che quindi questo polimorfismo determini una minore espressione di Siglec-8, determinando una minore suscettibilità degli eosinofili all'apoptosi. Poiché ad oggi non si conosce, né la prevalenza, né le differenze endo-fenotipiche dei soggetti affetti da asma grave che presentano questo polimorfismo, gli obiettivi del progetto di ricerca del team guidato dai docenti Claudia Crimi e Carlo Vancheri sono quelli di definire la prevalenza di questo polimorfismo nei pazienti affetti da asma grave rispetto ai soggetti sani e di descrivere le caratteristiche cliniche di coloro che possiedono questo polimorfismo.
A tale scopo, sono in corso di analisi i campioni raccolti da oltre 100 pazienti, grazie anche alle collaborazioni di diversi centri che fanno parte del "Southern Italy Network on severe Asthma Therapy", piattaforma ideata allo scopo di permettere una agevole collaborazione ai fini di ricerca tra diversi centri del sud Italia.
Siglec-8 nella modulazione delle risposte immunitarie mediate da eosinofili e mastociti
Prospettive future
Ad oggi nessuna mutazione genetica o polimorfismo viene utilizzata nella pratica clinica per predire la traiettoria dell'asma. Spesso vengono utilizzati biomarcatori come la conta degli eosinofili nel sangue, ma questi possono essere soggetti a fluttuazioni a seconda dello stato di salute dell’individuo.
Il polimorfismo rs36498, di cui non si conosce ancora la prevalenza, può alterare la risposta all’anticorpo monoclonale AK002 (lirentelimab), che lega Siglec-8 e promuovendone l'apoptosi, dimostrando in uno studio di Fase II di essere sicuro ed efficace nel trattamento della gastrite e della duodenite eosinofila.
I risultati di questo studio, selezionato tra i finalisti del bando dell'Associazione Italiana Pneumologi Ospedalieri (AIPO-ITS) per patologie respiratorie croniche, potrebbero avere quindi implicazioni significative, spingendo gli attuali confini della medicina di precisione dell’asma fino alla genetica.