Il prof. Martino Bolognesi ospite della Lectio Gioenia a Catania: dalla biologia strutturale ad AlphaFold, il viaggio scientifico che sta rivoluzionando farmaci, vaccini e medicina del futuro
La struttura invisibile della vita oggi può essere osservata quasi atomo per atomo. E, sempre più spesso, può perfino essere prevista da un algoritmo. È da questa rivoluzione silenziosa — capace di cambiare il modo in cui comprendiamo malattie, farmaci e processi biologici — che ha preso le mosse la nuova edizione della Lectio Gioenia, l’appuntamento estivo che ogni anno trasforma Villa San Saverio, sede della Scuola Superiore di Catania, in un luogo di incontro tra grande ricerca scientifica e pubblico.
E lunedì pomeriggio, nell’aula magna di Villa San Saverio, a tenere la “lectio”, grazie alla sinergia tra la Scuola Superiore di Catania e l'Accademia Gioenia, è stato il prof. Martino Bolognesi, emerito di Biochimica all’Università di Milano e socio dell’Accademia dei Lincei, tra i pionieri della biologia strutturale in Italia.
Ad introdurlo il rettore Enrico Foti dell’ateneo catanese, il presidente dell’Accademia Gioenia, Daniele Condorelli, con la partecipazione di Paola Caruso, allieva della Scuola Superiore di Catania presieduta dalla prof.ssa Ida Nicotra.
Laureato in Chimica a Pavia nel 1975, Martino Bolognesi ha affinato la sua formazione in alcuni dei laboratori più avanzati al mondo: l'Institute of Molecular Biology dell'Università dell'Oregon e il Max Planck Institut für Biochemie in Germania. Ha poi insegnato a Pavia, Genova e Milano, dove ha diretto anche il dipartimento. È considerato uno dei fondatori della biologia strutturale in Italia.
Nel corso della conferenza — dal titolo Il mondo delle (macro)molecole biologiche attraverso gli ‘occhi’ della biologia strutturale e dell’IA — Bolognesi ha guidato il pubblico, costituito in prevalenza dagli allievi della Scuola superiore di Catania e dai soci dell’Accademia Gioenia, dentro uno dei cambi di paradigma più profondi della scienza contemporanea: la possibilità di leggere, prevedere e persino progettare il comportamento delle proteine grazie all’incontro tra biologia strutturale, criomicroscopia elettronica e intelligenza artificiale.
Il tutto prende le mosse dalla scoperta della struttura del Dna da parte di Watson e Crick, a metà del Novecento, che ha aperto un'era nuova per la biologia. Da quel momento, due grandi filoni di ricerca hanno rivoluzionato la nostra comprensione della cellula: la genomica e la biologia strutturale — quest'ultima al centro della conferenza del prof. Bolognesi, che ne ha seguito l'evoluzione fin dagli anni Settanta.
Dalle prime immagini ottenute con la cristallografia a raggi X fino all’avvento di AlphaFold, il sistema di IA sviluppato da DeepMind, che ha risolto uno dei più grandi enigmi della biochimica: prevedere la forma tridimensionale di una proteina a partire dalla sua sequenza di amminoacidi, un risultato talmente dirompente da valere il Nobel per la Chimica 2024.
Un percorso raccontato da Bolognesi che ha attraversato oltre mezzo secolo di ricerca. Una storia fatta di laboratori internazionali, tecnologie estreme e applicazioni concrete: antivirali, vaccini, studi sull’Alzheimer e nuovi strumenti terapeutici che stanno già trasformando la medicina.
Di seguito l’intervista al professor Bolognesi, un ricercatore che ha collaborato nel corso della sua carriera con università italiane e centri di eccellenza in Europa e negli Stati Uniti, finanziata da istituzioni di primo piano come la Commissione Europea, il NIH americano, l'Airc e la Fondazione Cariplo, oltre che da importanti realtà del settore farmaceutico.
L'allieva Paola Caruso introduce la "lectio Gioenia" del prof. Martino Bolognesi
La rivoluzione invisibile delle proteine: come la biologia strutturale ha cambiato medicina e ricerca
Dalla cristallografia a raggi X ad AlphaFold, la biologia strutturale ha trasformato la comprensione delle “reazioni della vita”, rendendo visibile l’architettura atomica delle proteine e aprendo nuove frontiere nella progettazione di farmaci, vaccini e strumenti di intelligenza artificiale.
In che modo la biologia strutturale ha contribuito alla comprensione dei meccanismi di funzionamento delle proteine e delle “reazioni della vita” a partire dalla seconda metà del XX secolo?
La biologia strutturale è un ramo relativamente giovane della biologia. Se la biologia, in senso generale, ha una storia molto lunga, la biologia strutturale nasce circa sessanta o settant’anni fa e si è evoluta attraverso due grandi svolte. La prima è arrivata tra la fine degli anni Ottanta e gli anni Novanta, mentre la seconda è quella più recente, legata all’avvento dell’intelligenza artificiale.
Questa disciplina si occupa di determinare la struttura tridimensionale delle grandi molecole biologiche — proteine e acidi nucleici — e la possibilità di conoscerne l’architettura atomica ha cambiato radicalmente il nostro modo di intervenire sui processi biologici. Comprendere la forma di una molecola significa infatti poter agire su di essa in modo razionale.
Per esempio, se vogliamo progettare un farmaco capace di bloccare un enzima virale, possiamo studiare il punto preciso in cui la molecola deve legarsi e disegnare un composto che si incastri perfettamente in quella sede. A quel punto i chimici organici possono sintetizzarlo. È un approccio completamente diverso rispetto alla ricerca empirica del passato.
Nel caso delle proteine, poi, molte delle loro proprietà dipendono direttamente dalla struttura tridimensionale. Finché quella struttura non viene osservata, alcuni meccanismi restano sconosciuti oppure non controllabili. Numerosi processi biologici sono stati compresi proprio grazie alla cristallografia a raggi X o alla microscopia elettronica, che hanno permesso di osservare cambiamenti conformazionali fondamentali per il funzionamento delle molecole biologiche.
Una slide della presentazione del prof. Martino Bolognesi
Quali sono i principali vantaggi e limiti della cristallografia a raggi X e della crio-microscopia elettronica nello studio della struttura tridimensionale delle proteine?
Cristallografia a raggi X e crio-microscopia elettronica sono tecniche fortemente sinergiche. La cristallografia nasce molto prima: il primo grande risultato risale al 1959 e il primo Nobel collegato arrivò nel 1962. Ha quindi avuto uno sviluppo molto lungo e consolidato. La crio-microscopia elettronica, invece, è una tecnologia molto più recente: la sua vera esplosione avviene intorno al 2015.
La differenza principale è che la cristallografia richiede cristalli di proteina, e non tutte le proteine riescono a cristallizzare. Alcune, soprattutto quelle immerse nelle membrane cellulari, sono estremamente difficili da trasformare in cristalli di buona qualità. Si possono estrarre e solubilizzare, ma ottenere cristalli adatti allo studio resta complicatissimo. La crio-microscopia elettronica, invece, consente di osservare direttamente queste strutture senza passare dalla cristallizzazione.
Ci sono poi casi ancora più complessi, come le aggregazioni amiloidi associate a malattie neurodegenerative — Alzheimer, Parkinson e altre patologie simili. Queste proteine formano fibrille filamentose che le tecniche tradizionali riescono a studiare solo in modo molto limitato. I raggi X, per esempio, forniscono soltanto alcune informazioni generali sulle distanze tra le strutture. Con la crio-microscopia elettronica, invece, possiamo arrivare a vedere queste fibrille a livello atomico.
La tecnica ha introdotto un approccio molto rapido e innovativo, anche perché sfrutta fortemente l’automazione e oggi integra sempre più strumenti di intelligenza artificiale nell’analisi dei dati. Le due metodologie, quindi, non si sostituiscono ma si completano. Per esempio, nello studio dell’interazione tra farmaci e proteine, la cristallografia resta spesso più precisa, perché permette di osservare dettagli molto piccoli con una risoluzione ancora superiore rispetto alla microscopia elettronica.
Un momento dell'intervento del prof. Martino Bolognesi
Perché la disponibilità di oltre 250 mila strutture proteiche rappresenta una risorsa fondamentale per lo sviluppo di strumenti di machine learning in biochimica?
La disponibilità di oltre 250 mila strutture proteiche rappresenta una risorsa straordinaria proprio per la quantità di dati disponibili. Ogni proteina contiene mediamente 200 o 250 amminoacidi, quindi parliamo di un numero enorme di esempi su cui allenare i sistemi di machine learning.
L’intelligenza artificiale, in sostanza, ha imparato quello che mi piace definire “il linguaggio del ripiegamento delle proteine”. Ha cioè compreso le regole con cui le catene proteiche si ripiegano su sé stesse per assumere una determinata forma tridimensionale. È un problema che i biochimici cercano di comprendere da decenni: ne intuivamo i principi, ma non eravamo mai riusciti a controllarlo davvero.
Oggi esistono programmi di intelligenza artificiale ai quali basta fornire la sequenza degli amminoacidi perché siano in grado di prevedere la struttura tridimensionale della proteina con una precisione paragonabile a quella ottenuta sperimentalmente con la cristallografia. Questo risultato è stato possibile proprio grazie alla gigantesca quantità di strutture accumulate negli ultimi cinquant’anni.
Una slide della presentazione del prof. Martino Bolognesi
Quale impatto ha avuto AlphaFold sullo studio delle proteine e perché il suo sviluppo è considerato un cambio di paradigma nella ricerca biochimica?
AlphaFold è molto più di un semplice programma: è un vero ecosistema in continua evoluzione, e presto arriverà anche AlphaFold 4. Il suo impatto è enorme perché accelera drasticamente i tempi della ricerca scientifica.
Bisogna considerare che AlphaFold ha già reso disponibile un database contenente circa 200 milioni di strutture proteiche predette. Non riguarda soltanto le proteine umane, ma anche quelle di batteri, patogeni, animali e moltissimi altri organismi. Questo significa che un ricercatore può accedere immediatamente alla struttura della proteina che gli interessa senza dover necessariamente eseguire un lungo e costoso esperimento di laboratorio.
È questo il vero cambio di paradigma: per decenni ottenere una struttura proteica richiedeva anni di lavoro sperimentale; oggi, in molti casi, una previsione altamente affidabile è disponibile in pochi minuti. Naturalmente il lavoro sperimentale resta fondamentale, ma l’intelligenza artificiale ha cambiato completamente la velocità e la scala con cui possiamo affrontare i problemi della biochimica.
Parte del pubblico presente nell'aula magna di Villa San Saverio
Quali applicazioni pratiche della biologia strutturale emergono oggi nei campi della medicina e delle biotecnologie, ad esempio nella progettazione di farmaci o vaccini?
Uno dei campi più interessanti è sicuramente quello della vaccinologia strutturale, su cui abbiamo lavorato intensamente fino a pochi anni fa. Anche il funzionamento dei vaccini si basa infatti su un processo di riconoscimento molecolare tra antigene e anticorpo, molto simile a quello che avviene tra un farmaco e la sua proteina bersaglio.
Conoscere la struttura tridimensionale di una proteina antigena permette di individuare gli epitopi, cioè le regioni più probabilmente coinvolte nell’interazione con gli anticorpi. Attraverso metodi computazionali possiamo identificare queste zone e usarle per progettare antigeni più efficaci, capaci di stimolare una risposta immunitaria mirata.
La pandemia da Covid ha poi mostrato in modo molto chiaro il potenziale dei vaccini a RNA messaggero, che rappresentano una piattaforma estremamente rapida e promettente. La vaccinologia strutturale continua a essere importantissima, soprattutto nei casi più complessi, ma i vaccini a mRNA hanno dato un impulso enorme all’intero settore.
Sul piano futuro, vedremo sicuramente un’espansione quantitativa delle applicazioni: più malattie affrontate, più bersagli terapeutici, più possibilità di sviluppare farmaci specifici. Parallelamente ci saranno evoluzioni tecnologiche molto importanti.
Nella cristallografia, per esempio, oggi utilizziamo sorgenti di raggi X generate dai sincrotroni, ma esistono già sincrotroni di quarta generazione chiamati laser a elettroni liberi, capaci di produrre radiazioni di intensità paragonabile a quella presente sulla superficie del Sole. Grazie a queste tecnologie possiamo studiare cristalli minuscoli, persino quelli presenti naturalmente all’interno delle cellule.
L’aspetto sorprendente è che il fascio di raggi X è talmente potente da distruggere il cristallo nel momento stesso in cui lo colpisce. Tuttavia il processo di diffrazione avviene più rapidamente dell’esplosione del cristallo stesso, quindi riusciamo comunque a raccogliere i dati strutturali prima che il materiale evapori in plasma.
Anche nella crio-microscopia elettronica il futuro appare molto promettente. La prossima frontiera sarà la tomografia elettronica. Oggi analizziamo spesso proteine isolate; domani potremo osservarle direttamente nel loro contesto cellulare, mentre lavorano all’interno della cellula. Potremo vedere, per esempio, una proteina immersa nel microtubulo durante la sua attività biologica e studiarne l’evoluzione nel tempo.
È un futuro estremamente brillante, fondato su tecnologie avanzatissime. Ed è esattamente questo il compito della ricerca scientifica: spingersi sempre oltre i limiti della conoscenza.
Un momento dell'incontro
IA e ricerca: il valore dei dati e del metodo scientifico
L’incontro dedicato alla lectio del prof. Martino Bolognesi si è aperto con i saluti istituzionali del rettore dell’Enrico Foti e del presidente dell’Accademia Gioenia, Daniele Condorelli, con la partecipazione di Paola Caruso, allieva della Scuola Superiore di Catania presieduta dalla prof.ssa Ida Nicotra. Un momento di confronto scientifico dedicato al dialogo tra biologia strutturale e intelligenza artificiale.
«L’intelligenza artificiale sta trasformando la ricerca, ma il suo valore continua a fondarsi sulla qualità dei dati, sul rigore del metodo scientifico e sulla capacità critica dell’uomo. Il dato è la concretezza della ricerca e il parametro con cui valutare e orientare anche gli strumenti di IA - ha detto il rettore Enrico Foti -. Sono stato lieto di portare il mio saluto istituzionale, insieme alla Prof.ssa Ida Angela Nicotra, Presidente della Scuola Superiore dell’Università di Catania, in occasione della Lectio del Prof. Martino Bolognesi dedicata al dialogo tra biologia strutturale e intelligenza artificiale».
«Un ringraziamento al prof. Daniele F. Condorelli, Presidente dell’Accademia Gioenia, e a Paola Caruso, allieva della Scuola Superiore, per l’introduzione dell’incontro, e alla Scuola Superiore e all’Accademia Gioenia per aver promosso un’importante occasione di confronto scientifico», ha aggiunto il rettore.
Un momento dell'intervento del rettore Enrico Foti
«Ricordo che questa iniziativa è nata nel 2015 con grande convinzione all’interno della collaborazione tra la Scuola Superiore e l’Accademia Gioenia, su iniziativa dei past president dell'Accademia Gioenia, prof. Angelo Messina, e della Scuola Superiore, prof. Francesco Priolo», ha detto il prof. Daniele F. Condorelli.
«L’obiettivo è sempre stato quello di ospitare studiosi di altissimo profilo, protagonisti di percorsi scientifici di grande rilievo e riconosciuti a livello internazionale per i risultati raggiunti - ha aggiunto -. Il relatore di oggi risponde pienamente a questo profilo, con una carriera di eccellenza in un ambito che ha rappresentato e rappresenta ancora una delle grandi sfide della biologia contemporanea: la determinazione della struttura delle proteine e del loro ruolo funzionale nei sistemi biologici».
«Negli ultimi anni - ha precisato il presidente della Accademia Gioenia - si è consolidata anche una tradizione particolarmente significativa della Scuola Superiore: quella di affidare a un proprio allievo, e quest'anno sarà Paola Caruso, la presentazione del relatore, sia dal punto di vista biografico sia scientifico».
Un momento dell'intervento del prof. Daniele F. Condorelli